哥伦比亚大学的科学家们对一种名为TBK1的基因突变如何导致肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)提供了新的见解。ALS是一种进行性神经退行性疾病，会夺走患者的行动、语言能力，并最终夺走他们的生命，大名鼎鼎的已故物理学家霍金就患有这种疾病。

研究人员发现，TBK1中与ALS相关的突变对经基因改造后出现类似ALS症状的小鼠的疾病进展既有积极影响，也有消极影响。 

这些发现发表在3月27日的《神经元》杂志上，为肌萎缩性脊髓侧索硬化症的治疗提供了遗传学和机械学上的见解，可能会为肌萎缩性脊髓侧索硬化症的治疗提供新的策略。

 “找到治疗ALS的最大挑战之一是利用遗传数据来了解这种疾病的潜在机制。” 该研究的主要作者、哥伦比亚大学莫蒂默·B·扎克曼大脑行为研究所的首席研究员汤姆·马尼亚提斯博士说，“例如， ALS等神经退行性疾病涉及多种细胞类型，这些细胞类型随着疾病的进展而不断变化，因此在疾病早期有益的药物可能在疾病后期反而有害。”

“我们的研究揭示了ALS遗传和其机制之间的复杂关系，并强调了在开发安全和有效的药物治疗这种疾病方面的挑战。”哥伦比亚大学瓦格洛斯学院的Isidore S. Edelman生物化学教授Maniatis博士评论道。 

ALS是一种脊髓疾病，它可以由运动神经元(脊髓内驱动运动的神经细胞)中错误折叠的蛋白质的积累引发。

人类的TBK1基因是已经发现的与ALS相关或导致ALS的25多个基因之一。TBK1在多种细胞功能中发挥核心作用，包括自噬，这是一个去除错误折叠的蛋白质、受损的细胞碎片和细菌病原体的过程。TBK1也需要抗菌干扰素的反应，它保护细胞免受细菌和病毒感染。

 “TBK1帮助细胞清除错误折叠的蛋白质团，保护身体免受病毒和细菌的入侵。”瓦莱里娅·热比诺博士说，她是Maniatis实验室的副研究员，也是这篇论文的第一作者。“由于某些TBK1突变的个体有ALS，我们希望对这些突变如何在疾病过程中影响脊髓的细胞功能有一个深入的、机械的理解。”

与杰克逊实验室合作，Maniatis和Gerbino在小鼠体内插入了导致TBK1突变的ALS。这些小鼠没有表现出运动神经元疾病的迹象。

“这并不奇怪，因为迄今为止，其他ALS研究人员在小鼠身上测试的许多人类ALS突变中，只有少数会导致运动神经元疾病。” Maniatis博士说，他也是哥伦比亚大学精确医学计划(Precision Medicine  Initiative)的主任。

为了解决这个问题，研究人员将TBK1突变插入已经建立的ALS小鼠模型:SOD1小鼠。Gerbino博士和朱克曼研究所的合作者随后跟踪了这些小鼠的疾病进展。

与只携带SOD1突变的小鼠相比，这些新小鼠在疾病进展方面表现出显著差异。具体来说，这种疾病开始得更早。

“我们发现，与只携带SOD1突变的小鼠相比，同时携带SOD1和TBK1突变的小鼠出现了更早的运动异常。”Gerbino博士说。“对老鼠的进一步检查还发现，运动神经元受损和肌肉连接丧失的时间比预期的要早。”

为了进一步研究这一现象，科学家们检测了另一组SOD1 ALS小鼠，其中TBK1基因只在运动神经元中被删除，而在脊髓中的其他细胞中没有。研究小组发现，运动神经元中TBK1活性的缺失会导致这些细胞自噬的缺失。这种损失导致有害蛋白的累积增加，运动神经元过早死亡，神经元-肌肉连接丧失。这些观察结果表明，早期发病是运动神经元中TBK1丢失的结果。

然而，矛盾的是，疾病的进展在疾病后期减缓，所有细胞中TBK1功能丧失的小鼠比只携带SOD1的小鼠和只在运动神经元中删除TBK1基因的小鼠寿命长25%。

接下来，研究小组精确地研究了TBK1突变如何影响脊髓中的其他细胞。研究人员发现，干扰素反应在胶质细胞中被抑制，即星形胶质细胞和小胶质细胞。干扰素反应虽然对健康人的感染防御至关重要，但如果过度分泌(就像ALS小鼠的情况)，则可能是有毒的，并可引发一系列对运动神经元有害的细胞过程。

“小胶质细胞和星形胶质细胞中TBK1的缺失明显减少了ALS小鼠脊髓中的干扰素反应，” Maniatis士说，他是Evnin Family科学主任和纽约基因组中心的首席执行官。“这与显著延长它们的寿命有关。”

Gerbino博士补充说:“我们的研究提供了一个例子，说明如何通过控制一个基因来靶向细胞内和细胞间的多条通路，以及如何在疾病进展的不同阶段对ALS患者的这些通路进行修饰是有益的还是有害的。”

Maniatis博士认为，这种基础性的、以发现为导向的研究将推动治疗方向的发展，即把重点放在驱动ALS及其破坏性症状的潜在机制上。 

“所有神经退行性疾病最终都始于基因。” Maniatis博士说。“随着我们继续收集关键的基因信息，我们可以识别突变，比如TBK1中的突变，这将提供额外的机制上的见解。这些基因和它们控制的途径将是开发改变ALS患者生活的药物的关键。”

这篇论文的题目是“运动神经元或所有细胞类型中TBK1激酶活性的丧失对SOD1小鼠ALS疾病的进展有不同的影响。”其他贡献者包括Esther Kaunga, Junqiang Ye, Daniele Canzio, Sean O’keeffe, Noam Rudnick, Paolo Guarnieri和Cathleen Lutz。