药物开发是一个艰巨而昂贵的过程，并且在测试新药在人体中的安全性和有效性的临床试验中，失败率仍然很高。根据目前的估计，所有被测药物中只有13.8％表现出了最终的临床成功，并获得了美国食品药物管理局（FDA）的批准。关于动物研究以及寻找替代品的问题也越来越多。

为了帮助解决药物开发中的这一瓶颈，唐纳德·英格伯（Donald Ingber）和他的哈佛大学怀斯生物启发工程研究所（Harvard’s Wyss Institute for BiologicallyInspired Engineering）的团队开发了第一个人类“器官芯片”（organ chip-on-chip）模型。该模型概括了人体器官的生理水平以及具有高保真度的病理生理学，这在2010年的《科学》杂志上已有报道。

器官芯片是一种微流体培养装置，由透明的柔性聚合物组成，其大小与计算机记忆棒的大小相同，该聚合物包含两个平行的空心通道，这些通道被多孔膜隔开。器官特异性细胞在其中一个通道的膜的一侧培养，而血管内皮细胞在另一条通道上重现血管，而每个通道都分别灌注有细胞类型特异性培养基。多孔膜允许两个隔室相互连通，并交换分子，例如细胞因子、生长因子和药物，以及由器官特异性代谢活动产生的药物分解产物。

临床前测试中需要动物的一个例子是药物“药代动力学”（PK）的表征，其中涉及对其吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的量化，这共同决定了血液中的药物水平。这些反应涉及通过包含流动血液的脉管系统连接的不同器官之间的相互作用。

由于器官芯片包含内皮细胞内衬的血管通道，因此Ingber在2011年提出，可以通过在许多不同类型的器官芯片的血管通道之间转移流体来创建人类“芯片上的人体” ，并评估整个链接系统中的药物PK / PD行为。受到这一愿景和认识到现有的以动物为基础的开发计划不足以应对生物威胁情况下加速发展药物对策的需求的启发，美国国防部高级研究计划局（DARPA）在2012年申请了赠款申请，这似乎是不可能的挑战：开发10种类型的器官芯片，以概括10种不同人体器官的复杂功能，设计一种自动化仪器以将它们流体连接起来以创建功能性人体芯片平台，并利用计算模型以及由此产生的实验数据来进行组合平台来定量预测体外人药PK/PD行为。

不过现在，《自然生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）上的两篇出版物已经报道了Wyss团队在完全实现这一目标方面所取得的成功。

哈佛大学和特拉维夫大学（TAU）的一支由50多名研究人员组成的团队已成功构建了人类的“芯片上的器官”（organs-on-chips），他们说这将使科学家能够更好地预测试验期间人类对药物的反应、尽早发现副作用等风险，从而加快药物开发，并且可以为某些动物测试提供替代方法。

该团队共创建了8个微芯片，以概括人体器官的构造和功能，包括肺、肝、肠、肾脏、皮肤、骨髓、大脑和血脑屏障。研究人员们还建立了一种自动仪器，可以将多达10个“器官芯片”流体连接起来，以创建他们所谓的“功能性人体芯片平台”（a functional human Body-on-Chips platform）。

“我们很高兴获得DARPA的大量资金支持来应对这一挑战，现在，我们更加自豪地成功实现了他们的目标，如果没有出色的才能，跨学科精神和杰出的团队，这是不可能实现的。”Ingber教授表示。

据悉，Wyss Institute团队设计了一种多人器官芯片系统，该系统具有人体肠道芯片、肝芯片和肾芯片，其血管通道通过中央动静脉（AV）流体混合容器连接，并且其器官特定通道被独立灌注。在药物测试实验中，他们将尼古丁添加到肠道芯片上皮通道的内腔中，以模拟药物的口服摄取，该药物首先通过肠壁，然后通过血管系统到达新陈代谢的肝脏，最后排到肾脏。

Wyss团队在其第一篇文章中介绍了高度模块化的片上机体平台，该平台由工程化的“询问器”（Interrogator）仪器提供支持，该仪器可培养多达10种不同的器官芯片，并在其内衬血管的血管通道之间依次转移流体模仿人体不同器官之间正常的人体血液流动。该研究题为“多个血管化器官芯片的机器人流体耦合和询问”（Robotic fluidic coupling and interrogation of multiple vascularized organ chips）。

在第二篇题为题为“多个血管化器官芯片的机器人流体耦合和询问”（Robotic fluidic coupling and interrogation of multiple vascularized organ chips）的文章中，研究小组使用计算缩放方法将药物实验中获得的数据转换为真实人体中三种不同类型的流体连接器官芯片，并将它们转换为各自的器官尺寸。该方法能够定量预测药物水平随时间的变化以及器官特异性毒性，而这些变化先前已在人类患者中进行过测量。

使用“询问器”（Interrogator），团队可以在多器官芯片系统中培养、灌注和链接许多人类活的组织培养物，并使用该设备的自动液体传输功能以完全可编程的方式添加和采样培养基，同时持续监控集成显微镜的组织完整性。

“在这项研究中，我们使用高度优化的普通血液替代品，依次连接了八个不同器官芯片的血管通道，包括肠、肝、肾、心脏、肺、皮肤、血脑屏障和大脑，同时独立地灌注了个体器官特异性细胞排列的通道。该仪器在3周的时间内保持了所有组织的活力及其特定器官的功能，重要的是，它使我们能够定量预测整个系统中化学物质的组织特异性分布。” 威斯研究所（Wyss Institute）的一名高级工程师Novak表示，他与自己的生物工程团队一起设计、制造和操作了Interrogator仪器。

在第二项研究中，研究小组使用了Interrogator仪器来支持相互连接的三个不同器官芯片的两个不同配置，以及与中央动静脉（AV）流体混合储液罐相连的结构，该储液罐有助于重现栩栩如生的血液和药物之间的交换。研究人员使用单个器官，同时还提供了一种进行血液采样的方法，该方法将模仿从外周静脉抽取的血液。研究人员将人类肠道芯片与肝芯片和肾芯片相结合，并向肠道芯片上衬的肠道芯片通道中添加尼古丁，以模拟该药物的口服给药，该药物首先通过肠壁并通过血管系统到达肝脏，代谢后经肾脏排出。

通过质谱分析，Wyss团队量化了所有不同器官芯片的AV储存器和血管通道流出物中的尼古丁含量，然后使用新开发的仿生定标方法对数据进行了拟合，该方法可以将其从器官的尺寸转化出来切碎到人体中实际器官的尺寸。首次将这种计算方法与人体器官芯片实验数据相结合，证明了能够对药物吸收和代谢进行建模的能力，并能够定量预测以前在人类临床试验中观察到的药物血药浓度（PK）的动态变化。定标方法还解决了药物在实验系统中吸附到材料中的难题，由合著者Andrzej Przekwas和他在阿拉巴马州Huntsville的CFD研究公司的团队开发。

（上图说明了使用“询问器”系统进行模拟口服给药的过程）

Ben说：“由此得出的最大尼古丁浓度计算值，尼古丁到达不同组织隔室所需的时间以及我们基于体外的计算机模拟模型中肝碎片的清除率与患者之前的测量结果非常相似。” 

该团队采用第二种多器官芯片配置，包括与流体相连的肝、肾和骨髓芯片，该团队研究了顺铂的药理作用，顺铂是一种常用于癌症治疗的化学治疗药物，通过静脉给药，对肾脏显示出有害的毒性和骨髓。共同第一作者安娜·赫兰德（Anna Herland）说：“我们的分析概括了顺铂对患者的药效学作用，包括减少不同血细胞类型的数量和增加肾脏损伤的标志物。”

“此外，该系统的体外到体内翻译功能还提供了有关顺铂（cisplatin）如何被肝脏和肾脏代谢和清除的定量信息，这将使其更准确地预测药物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性。” 目前在KTH皇家理工学院和瑞典斯德哥尔摩的Karolinska研究所担任副教授的Herland则补充道。

Maoz是第二项研究的第一作者，也是帕克实验室Wyss研究所的前技术开发研究员，他目前是以色列特拉维夫大学的助理教授。他指出：“这项工作的优势之一是，我们能够证明我们植入芯片系统中的药物与临床试验中获得的结果相似。” 

根据该团队的说法，他们的平台具有通过提供实用，可靠，相关的测试供人类使用的药物的系统来解决药物开发中当前局限性的能力。 他们的模型可以定量预测药物水平如何变化，研究人员说这是以前从未实现的。

Ingber则充满信心地表示：“我们希望证明使用器官芯片技术可以达到这种仿生水平，这将引起制药行业的更大兴趣，以便随着时间的推移逐渐减少动物试验的数量。”

Ingber教授在一份声明中表示：“我们的方法的模块化以及针对其他人体芯片方法的多种组织的多种经过验证的器官芯片的可用性，现在使我们能够制定策略，以更广泛地对药物的药理学做出现实的预测，”他补充说。 “它的未来使用可能会大大提高I期临床试验的成功率。”

Maoz博士则称，科学家们希望他们的研究将“通过提供一种实用、可靠、相关的测试供人类使用的药物的系统来弥合目前药物开发局限性的差距。”

Organ Chip技术获得了Wyss Institute发起的新兴公司Emulate的许可，Emulate现在正在进一步开发该技术和自动化仪器并将其商业化，以“将这些重要的研究工具带给生物技术、制药、化妆品和化学公司以及学术界机构和医院提供个性化医学。”

研究人员认为，器官芯片“本质上是整个活器官主要功能单元的活的三维横截面”，并且“提供了理想的微环境来研究分子和细胞规模的活动，这些活动是人体器官功能的基础并模仿人类特定的疾病状态，并在体外确定新的治疗靶标。”

Ingber教授则表示：“在我们的学术实验室中，我们在微工程学方面取得了改变游戏规则的进步，并且在短短的几年内，它已成为一项有望对社会产生重大影响的技术。”

参考资料：https://nocamels.com/2020/02/tau-harvard-researchers-human-body-chip-drug-response/

https://news.harvard.edu/gazette/story/2020/01/human-body-on-chip-platform-may-speed-up-drug-development/

https://www.drugtargetreview.com/article/55550/body-on-chip-technology-resolving-current-limitations-in-drug-discovery/